尾鷲（おわせ）市街より、熊野尾鷲道路の入口へ。
熊野尾鷲道路は、国道42号の自動車専用道路だが、標識には国道42号の表記はない。

熊野尾鷲道路入口の尾鷲南インター。
尾鷲北I.C〜尾鷲南I.C間は建設中で、完成すると尾鷲北I.Cで紀勢自動車道とつながる。

2021年8月29日に熊野尾鷲道路が全線開通し、紀勢自動車道とつながった。

国道42号現道の上を通過し、左に進路をとる。

尾鷲南I.C〜三木里I.C間にある新八鬼山（しん-やきやま）トンネル。
新八鬼山トンネル入口にある標識には、「道路トンネルの長さ三重県一」と書かれている。

新八鬼山トンネル内で右に大きくカーブを取り、トンネルを抜けるとすぐに三木里（みきさと）インターがある。

三木里インターを過ぎると亥ヶ谷山（いがたにやま）トンネルへ。
熊野尾鷲道路は、山間部を通過するため、長大なトンネルが多い。

亥ヶ谷山トンネルを抜けると、賀田（かた）インターへ。

賀田インターを抜けた先にある、逢神曽根（おうかみ-そね）トンネルへ。

逢神曽根トンネルを抜けると、尾鷲市から熊野市に入る。

熊野新鹿トンネル手前にある新鹿（あたしか）トンネル。

熊野市に入って最初の出口となる熊野新鹿インター。
県道70号新鹿佐渡線に接続している。

熊野新鹿インターと熊野大泊インターの間にある大吹トンネル。
大吹トンネルも3000ｍ以上の長大トンネルとなっている。

熊野尾鷲道路終点の熊野大泊（くまの-おおどまり）インター。
国道42号、田辺・新宮方面は交差点を左折する。